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金智能数据——中国基因测序行业研究报告

发布日期:
2018-02-14
浏览量:
55097

 1. 基因测序技术的概念 
    基因测序是对目标DNA进行碱基的序列测定,并进行各种相关分析。是现代生物学的重要手段之一,同时也是生物学迅猛发展的重要动力。它推动了生物学的发展,它促使生物学从DNA水平上进行各种研究。 
    基因(Gene,Mendelian factor)是指携带有遗传信息的DNA或RNA序列,也称为遗传因子,是控制性状的基本遗传单位。基因通过指导蛋白质的合成来表达自己所携带的遗传信息,从而控制生物个体的性状表现。基因有控制遗传性状和活性调节的功能。基因通过复制把遗传信息传递给下一代,并通过控制酶的合成来控制代谢过程,从而控制生物的个体性状表现。基因还可以通过控制结构蛋白的成分,直接控制生物性状。因此对生物从分子生物学水平上进行研究,在医学上对某种遗传疾病的研究等都离不开对DNA或RNA的序列进行测定。基因测序也成为生物学研究的重要手段。 
    在基础生物学研究中,和在众多的应用领域,如诊断,生物技术,法医生物学,生物系统学中,DNA序列知识已成为不可缺少的知识。具有现代的DNA测序技术的快速测序速度已经有助于达到测序完整的DNA序列,或多种类型的基因组测序和生命物种,包括人类基因组和其他许多动物,植物和微生物物种的完整DNA序列。RNA测序则通常将RNA提取后,反转录为DNA后使用DNA测序的方法进行测序。应用最广泛的是由弗雷德里克•桑格发明的Sanger双脱氧链终止法(Chain Termination Method)。新的测序方法,例如454生物科学的方法和焦磷酸测序法。 
    2. 基因测序行业的发展环境与历史 
    2.1 早期的无序发展 
    20世纪90年代以前,基因测序技术仅在实验室内用于科学研究,并未应用到医疗甚至临床上来。直到21世纪初期,随着第二代基因测序技术的逐渐成熟,第三代基因测序技术被发现,以及部分基因与人类疾病之间关系的确定,全人类基因组测试成本下降到1000美元,局部致病基因的检测仅仅需要几百美元,基因测序技术进入了产业化发展阶段。个体基因测序从实验室走入临床,风靡全球,大量商业公司为追逐利润进行商业宣传,而广大受试群体对这项检测则一知半解。在国内,大量国外基因检测设备纷纷打着科研的旗号进入中国市场,实际上却在进行临床、商业经营。因此,早期基因测序行业处于严重缺乏监管、合理的运营规范与质量标准的监管真空区。 
    2.2 严格的监管时期 
    2013年11月22日,美国国家食品药品管理局发函要求“23andMe”公司停止健康有关的个人基因组检测及数据解读服务,认为该项服务没有获得FDA的批准,违反了联邦法律。 
    2014年2月9日,中国国家食品药品监管总局、国家卫生与计划生育委员会联合发布《临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》,通知要求立即停止包括产前基因检测在内的所有医疗技术需要应用的检测仪器、诊断试剂和相关医用。突然间国内的所有基因检测行业被叫停,进入了严格的监管期。 
    2.3 逐渐走向成长 
    2014年7月2日,CFDA批准了华大基因BGISEQ-1000基因测序仪、BGISEQ-100基因测序仪和胎儿染色体非整倍体(T21、T18、T13)检测试剂盒(联合探针锚定连接测序法)、胎儿染色体非整倍体(T21、T18、T13)检测试剂盒(半导体测序法)医疗器械注册。这是CFDA首次批准注册的第二代基因测序诊断产品。之后一直到2015年3月,CFDA陆续批准了部分检验过关的二代基因测序诊断产品,为基因测序行业今后的健康发展奠定了基础,并逐步以批准试点的方式开展基因测序临床应用,整个行业开始进入健康的发展轨道。 
    2.4 行业加速发展 
    2016年3月8日,中国科技部发布国家重点研发计划中将“精准医学研究”列入首位国家重点研发计划。同月,《十三五规划纲要》将生物技术与精准医疗列入战略性新兴产业发展规划中。2016年5月,国家发改委《战略性新兴产业众多新增长点正在形成》一文中提到随着高通量基因测序技术的突破以及基因测序成本的大幅下降,我国基因检测产业步入高速发展的快车道,无创产前基因检测以及疾病筛查等服务快速发展,新型创新型企业正在成倍的增长。 
    3. 行业现状 
    3.1 市场环境促进基因测序的发展 
    政策环境:政策利好,临床级产品监管逐步规范化 
    2016年3月,科技部发布《关于发布国家重点研发计划精准医学研究等重点专项2016年度项目申报指南的通知》,将“精准医学研究”列为2016年优先启动的重点专项之一。政府鼓励和支持以基因测序为基础的精准医疗,行业迎来政策红利。 
    政府在鼓励行业发展的同时,也逐步加强临床级基因测序产品的监管。2014年,卫计委和食品药品监管总局加强基因测序行业监管,规定基因检测仪器、诊断试剂和相关医用软件等产品,需经CFDA审批注册,并经卫计委批准技术准入方可临床应用。此后分别批准了华大基因、达安基因、贝瑞和康等企业的基因测序诊断NIPT产品,无创产检和肿瘤测序等临床级别的基因测序产品和服务逐步走向规范化。 
    经济环境:医疗支出呈增长趋势,提升行业机会 
    世界银行数据显示,除中低收入国家外,其余各类收入类型国家人均医疗支出占人均GDP的比重均呈现逐年上升趋势。医疗保健人均支出占比的提高,一方面来自医疗费用的上涨,另一方面则来自人们对于健康的重视程度的提高。 
    金地毯大数据中心认为,随着人均收入的增长,人们越来越重视自己的健康状况,因而人均医疗支出占比也呈现逐步上升的趋势。人们健康意识的提高,将有利于提高用户或病患对于基因测序产品和服务的接受度和付费意愿。 
     
    注释:人均医疗卫生支出为公共和与私营卫生支出之和与总人口的比率,涵盖医疗卫生服务(预防和治疗)、计划生育、营养项目、紧急医疗救助,但是不包括饮用水和卫生设施提供。数据按现价美元计。 
    社会环境:复杂疾病死亡率高,催生精准医疗需求 
    2013年城市居民主要疾病死亡率前三分别为恶性肿瘤、心脏病和冠心病,这组数据表明肿瘤等复杂疾病在我国具有较高的死亡率。而传统治疗方案在治疗肿瘤等复杂疾病时,治疗效果不佳。数据显示,传统治疗方案在肿瘤治疗上的用药无效率高达75%,在老年痴呆症治疗上的用药无效率为70%,在糖尿病治疗上的用药无效率为43%。 
    传统医学在治疗复杂疾病时的效果并不佳,同时人们也逐渐意识到大多数复杂疾病是自身基因同外界环境和个人生活习惯等因素共同作用的结果,迫切需求在治疗上的个性化,从而促生了精准医疗的需求。 
     
     
    3.2总体市场规模以及增速 
    公开数据显示,全球基因测序市场规模呈逐年增长的趋势,2007年全球基因测序市场规模为7.9亿美元,到2014年市场规模为54.5亿美元,预计2018年全球基因测序市场规模将超过110亿美元,年复合增长率为21.1%,市场增长迅速。中国基因测序市场增长率超20%,为增长最快国家之一。 
     
     
    金地毯大数据中心分析认为,基因测序服务和上游基因测序耗材和试剂是带动市场规模快速增长的主要因素。随着基因测序技术的成熟,基因测序成本呈逐年下降趋势,测序成本的下降,将提高基因测序服务的渗透率,进而推动市场快速发展。基因测序需求增长的同时,也增加了对基因测序耗材和试剂的需求,因此在基因测序服务增长的同时,也带动了测序耗材和试剂的增长。 
    3.3全产业链发展现状 
    基因测序产业链具体的划分方式为:上游测序仪器、中上游捕获耗材和测序耗材(其中测序耗材与测序仪器配合使用)、中游测序服务、中下游测序数据分析和云平台,下游是检测中心(包括解读测序数据和输出诊断报告)。因此,相关的有形产品主要包括测序仪与试剂耗材。 
    上游:测序设备与耗材被国外厂商垄断 
    基因测序的产业上游目前是整个产业毛利率最高的部分,并且因为仪器精确度等要求相应技术壁垒较高,而全球测序行业巨头Illumina和Life Technologies(2013年被Thermo Fisher收购)经过多年深耕已经牢牢把握上游仪器生产和配套试剂耗材的销售,呈现出寡头垄断的市场格局。目前共有7389台基因测序设备,分布在60多个国家中,大多分布在美国,其次是中国和欧洲。各国基于测序仪存量的排名中美国大大超过其他国家,而中国以稍多于德国的存量排名第二。 
     
    注:红色圆圈为数量较多,黄色圆圈代表数量一般,蓝色圆圈为数量较少的地区。 
     
    注:美国是基因检测最大市场,亚洲、欧洲发展迅速 
    目前市场上主流新一代测序平台主要由美国Illumina、Ion Torrent/Life Technologies (2014年被Thermo Fisher收购)、454 Roche、 Pacific Biosciences这四大生产商制造。Illumina已经成长为基因测序行业的寡头,垄断了全球设备市场三分之二以上的市场份额,其生产的下一代高通量测序仪HiSeq系列一直是市场上最为畅销的产品。 
     
     
    Illumina股价走势(月线) 
    尽管基因测序设备目前仍由国外垄断,但国内企业已经通过各种方式研发和生产基因测序设备。基因测序设备国产化主要有三种方式:1)自主研发方式,如紫鑫药业同中科院合作开发的二代测序设备BIGIS系列产品,华因康开发的基因测序仪HYK-PSTAR-IIA;2)收购国外企业的方式,如华大基因于2013年收购美国Complete Genomics公司,获取CG公司基因测序设备知识产权;3)合作开发的方式,如贝瑞和康和Illumina合作开发的基因测序仪NextSeqCN500。 
     
     
    在基因测序的上游,其商业模式主要是封闭式系统提供利润空间保障。一方面在技术革新空档期仪器的增长相对不快,根据Markets&Markets的预测,从2014年到2020年,测序仪市场的CAGR是15.4%,低于测序行业平均增速,主要是仪器的使用和研发周期较长,一次性投放后一般需要多年才可能更新换代。另一方面,仪器本身通常不是企业的盈利点,由于IVD仪器的技术壁垒较高,尤其是封闭式仪器必须依靠配套捆绑的试剂、耗材才能完美运行,这就给仪器供应商带来了额外丰厚的利润来源,从两大测序仪龙头的收入结构也可以看出,试剂耗材收入占比均超过一半,是其收入贡献的主要来源。 
    图:2014年Thermo Fisher收入结构         图:2014年Illumina收入结构 
     
    国内的三大家华大基因、达安基因、贝瑞和康和仪器供应商合作,已经在仪器和试剂层面均获得注册证。从盈利模式角度看,仪器未来不排除出现免费赠送,主要赢利点从试剂耗材及服务端获得,因此国内企业在试剂和服务端突破的可能性最大。 
    测序试剂、耗材、检测项目的开发,国内企业已经开始有所布局。2014年7月,华大基因的新一代测序产品也获得了CFDA的批准,包括BGISEQ-100、BGISEQ-1000,以及胎儿染色体非整倍体(T21、T18和T13)检测试剂盒。2014年11月5日,国家食品药品监督管理总局批准了达安基因的基因测序仪和胎儿染色体非整倍体21三体、18三体和13三体检测试剂盒(半导体测序法)医疗器械注册。2015年4月,贝瑞和康的基因测序仪(NextSeq CN500),以及胎儿染色体非整倍体(T13/T18/T21)检测试剂盒已通过国家食品药品监督管理总局(CFDA)的批准。NextSeq CN500基因测序仪是贝瑞和康与Illumina公司合作,为满足中国临床需求而设计制造的一款新型高通量的基因测序仪。 
    中游:国内测序服务竞争趋于白热化 
    基因测序上游设备制造环节目前处于国外垄断状态,且进入技术门槛非常高,一般企业难以从上游设备制造环节切入市场。相较于上游设备制造环节,中游的基因测序服务在技术门槛上相对要低一些。近几年,尽管卫计委和药监局对基因测序临床应用市场加强了管理,但消费级基因测序服务企业层出不穷。2015年,不仅成立了数量众多的基因公司,并且,发生了多起收购事件,收购的目的主要是切入基因行业或抢占地盘。其中比较重大的收购包括药明康德、千山药机、迪安诊断、绿叶集团、汤臣倍健、万润股份、安科生物、誉衡药业。这些公司中,很多都是转型到基因产业,玩家众多表明各方十分看好基因产业的发展前景。目前已有超过150家企业和机构从事基因测序相关业务。 
    国内提供基因测序服务的机构呈现逐年增长的趋势,随着测序服务机构数的增长,测序服务市场的竞争也将趋于白热化。而整个测序服务行业的竞争加剧,在一定程度上也将驱动测序服务价格下降。 
     
    目前国内厂商在基因测序中游的竞争主要集中在渠道的竞争,这是因为一方面,国内相关政策对于医学检验所有所限制,即不能直接对接患者,需从医疗机构处收集样本进行检测并出具相关报告;另一方面,国家当前开放的试点单位有限,截至目前获批高通量基因测序临床试点的单位包括医疗机构和独立实验室一共才100多家,其中独立实验室仅7家(华大基因、达安基因、博奥生物、安诺优达、爱普益、迪安、湘雅)。因此,在政策监管下,已获批的试点单位成为其他各路二代测序服务商争相抢夺的“香饽饽”。面对同一家医院入口,市场中同类的基因测序应用商的数量,远远高于有实力的渠道商数量,因此在下游采购者方面的议价能力也显得不那么强,据悉,医疗机构渠道会拿去30%左右的收入。 
    表:国内获批NGS临床试点的第三方独立实验室汇总 
     
    图:NGS临床试点政策下的测序服务公司商业模式 
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    打破医疗机构的垄断状态,一些公司开始直接面向消费者,市面上也陆续出现了诸如基因商城、基因检测APP等应用,但与医疗机构渠道相比,至少目前直接面对消费者的检测数量难以保证,虽然其利润相对较高。持有价格战策略的公司也往往以贴近消费者的方式实现收入,因为其抛弃了医疗机构的渠道策略,这降低了渠道分成费用。 
    下游:科研机构为基因测序主要应用机构 
    2015年上半年华大基因Top5客户中,科研机构占了3个,来自这三个科研机构的销售收入为5563.9万元,在总销售收入中的占比为6.8%,说明华大基因的大客户主要来自中国科学院等科研机构。此外,目前科研机构是基因测序服务的主要应用机构,占比为64.0%,其次是生物科技公司,占比为17.0%。 
     
     
    金地毯大数据中心分析认为,目前基因测序的应用主要还是以基础研究为主,临床及健康管理方向还未得到广泛应用。一方面,基因数据分析和解读上仍有较大限制,基因数据的解读目前很大程度还停留在基因水平,而不是精确的基因突变水平,同时基因数据未能同病患生理体征、生活习惯检测和微观环境等多维度数据进行综合分析;另一方面,目前测序技术周期较长(以周为单位),成本较贵(以万为单位)。随着基因测序技术的更新迭代和医疗大数据的兴起,未来基因测序将在临床和个人健康管理上得到广泛应用。 
     
    4. 行业发展前景 
    4.1 发展规律 
    技术迭代速度变快 
    从1986年第一台商用基因测序设备出现,到第二代测序设备出现,中间间隔19年;而第二代设备到第三代设备只用了5年,基因测序设备更新迭代的速度正在加快。目前二代测序设备在通量、准确度上都有了较大的提高,同时测序成本也随之大幅度下降,已成为商用测序的主流;三代测序设备在DNA 序列片段读长上优于二代设备,但在准确度上较二代设备差,未来随着技术的改善,三代测序设备也将更为稳定和成熟。 
    技术进步带动基因测序成本大幅下降 
    公开数据显示,基因测序成本呈现大幅度下降趋势,2001年平均每兆数据量基因测序成本是5292.4美元,单人类基因组测序成本是9526.3万美元,至2006年新一代测序技术推出,平均每兆数据量基因测序成本下降至581.9美元,单人类基因组测序成本下降至1047.5万美元,此后基因测序成本以超“摩尔定律”的速度不断下降,从单个人类基因组1000万美元下降到 2013年的5000美元;2014年1月Illumina推出HiSeq X Ten 更是将单人类基因组测序成本降至1000 美元以下。伴随基因测序技术的更新换代,基因测序的成本不断下降的趋势仍将继续。基因测序成本的进一步下降,将为基因测序技术的广泛使用提供良好的经济基础,也将推动医疗行业的大变革。 
     
     
    二代测序在5-10年内仍然是基因测序的主流方法 
    目前基因测序技术已经发展到第三代(也有把纳米孔外切酶测序成为第四代)。第一代DNA测序技术用的主要是1975年由桑格(Sanger)和考尔森(Coulson)开创的链终止法。第二代DNA测序技术(NGS)目前使用最为广泛,以Roche公司的454技术、Illumina公司的Solexa,Hiseq技术和Life公司的Solid技术为标志。第三代DNA技术(TGS)以PacBio公司的SMRT和Oxford Nanopore Technologies的纳米孔单分子测序技术为代表,测序过程无需进行PCR扩增。二代测序技术凭借其高通量、低成本和高准确度取代第一代测序技术成为测序市场的主流。由于第三代DNA测序技术目前面临测序成本高和测序结果准确度相对较低的市场化瓶颈,因此TGS仪器大规模商业化仍然需要较长的时间。 
    4.2行业发展面临的问题 
    ● 基因数据到知识的滞后,阻碍基因测序临床上的广泛应用 
    随着高通量测序技术的出现及应用,人类基因组的测序成本从1000万美元下降至 1000 美元以下,同时基因数据也呈指数增长。尽管当前基因测序成本大幅下降,但是基因测序的应用仍主要集中在医疗领域,且主要集中在生殖健康和肿瘤诊断治疗两个领域,在临床上的应用范围并不广泛。 
    限制基因测序临床上大规模应用的主要原因有:1)从基因数据到知识的滞后,复杂疾病是由于心理因素、生活习惯、自然环境、居住环境和社会环境等多方面因素作用于人体而导致的;2)人体生物信息复杂而多样,以DNA 为基础的基因测序只能反映细胞活动的一部分机制;3)样本处理能力还不高,现阶段对各种样本(血、组织、粪、便等)的处理能力还比较弱,还不能普遍实现从各类样本中提取出与某类疾病相关的极少量核酸。 
     
     
     
    5.投资建议 
    金地毯大数据中心认为,基因测序行业属于技术驱动行业,哪家公司掌握了最先进的核心技术,就可以在某一细分领域获得近乎垄断的地位。观察各大基因测序创业公司,其创始团队无一不是有着高比例的博士团队,这也从侧面说明了技术在行业内的重要作用。鉴于在上游领域国内厂商与国外相比有着较大的技术与市场份额差距,金地毯大数据中心认为上游领域并不适合国内中小型投资者进入。而随着基因测序行业规模的逐渐扩大,其中下游将会进一步细分,出现专业的数据分析外包平台以及专注于细分应用的厂商,这些领域国内才刚刚起步,有着较多的发展机会。 
    5.1数据分析 
    全球基因测序数据分析市场规模发展迅速,2012 年全球市场规模不超过 2 亿美元的市场,预计 2018 年将达到接近 6 亿美元,复合增长率为 22.7%。 
    随着高通量测序设备的广泛应用,基因数据量也呈倍数增长。统计显示,全球基因数据数量年增幅已高达44%,中国的基因数据增速甚至超越国际平均水平,达到49%。数据量的增长,也使得基因测序的工作重心从繁重的人工测序转到了中游的数据分析上。从二代测序仪运行下来得到的原始数据并不能提供关于疾病的信息,需要后期经过基因组的比对,数据的过滤筛选等多个步骤才能得到基因组上的变异信息,才能为疾病的诊断和治疗提供参考。现今的测试数据分析涉及的数据存储、解读、及共享是整个基因测序行业目前面临的最大难题,主要原因一是来自于数据量的庞大,二是源于数据的复杂性。 
    国内方面华大基因将数据存储等部分外包给荣之联等专业数据分析解决方案提供商是一个很好的范例,这不仅仅是一个双赢的模式,更可以看成未来行业专业化分工的一个标志。目前海外提供相关产品和服务的主要公司主要有CLC bio (丹麦),Biomatters(新西兰),Partek (美国),Genomatix (德国),Knome (美国), DNASTAR (美国),国内方面包括诺和致源、荣之联等。 
    图:专业化的基因组数据分析公司可能成为细分市场的黑马 
     
    目前基因测序数据分析市场行业集中度比较低,全球越有超过 100 家生物信息公司从事基因数据的分析和处理。同时现阶段生物信息公司业务往往大而杂,而专注某一医疗领域的生物信息公司(如精准癌症)少之又少。国内市场专注基因组数据分析的生物信息公司并不多,该领域发展潜力巨大,值得期待。 
    5.2生殖健康应用 
    基因测序技术在生殖健康领域的应用可分为胚胎植入检查、产前检查和新生儿疾病筛查。基因测序技术在生殖健康领域的应用较早,同时卫计委和CFDA在2014年也加强了对相关产品的监管,目前生殖健康基因测序产品已开始逐步成熟。 
    我国二胎政策的放开,高龄产妇和新生婴儿的数量将有一定的增长,同时对于产前检查和新生儿疾病筛查的需求也会增长。此外,我国不孕不育率呈逐年上涨趋势,对于胚胎植入前基因测序服务的需求也将增长。伴随基因测序技术的成熟,生殖健康基因测序服务的渗透率也将增长,行业仍有较大的发展潜力和空间。 
     
    5.3肿瘤诊断治疗应用 
    肿瘤是机体在各种致癌因素作用下,局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的控制增生所形成的新生物。《2014 年世界癌症报告》数据显示,全球癌症病例预计癌症新增病例会从 2012 年的 1400 万,递增至 2025 年的1900 万,到 2035 年将达 2400 万。 
    Illumina公司预测基因测序全球总市场容量为200亿美元,肿瘤诊断与治疗应用方向为120亿美元,占比为60%,是基因测序最大的应用市场。同时,麦肯锡预测基因测序技术在肺癌、肠癌、乳腺癌和前列腺癌等领域的渗透率将高于20%。 
    我国40岁以上中老龄群体约5.5亿人,保守假设早期筛查渗透率在5%(乐观20%),测序服务价格1万元(一般单个位点几百元不等,按照套餐价格平均1万),预计肿瘤诊断市场2750亿元,乐观估计万亿以上。 
    根据我国肿瘤发病率推算,目前我国肿瘤患者约为400万人,最新数据显示每年新发肿瘤病例约为400万例,死亡病例约为280万例。假设肿瘤患者人数每年增长10%,则到2020年我国肿瘤患者人数将达到650万人。假设肿瘤个性化用药检测的渗透率达到30%或80%,基因检测的价格平均为3000元每次,则该领域市场容量保守为60亿元;乐观估计在150亿元左右。 
    金地毯大数据中心认为,肿瘤诊断和治疗是基因测序最具发展潜力的应用市场,主要原因有:1)全球癌症发病率逐步攀升,癌症负担正在不断加重,8 个死亡病例中就有 1 个就是癌症,特别对中国而言,人口老龄化的不断增加,环境污染和食品安全问题日益恶化,都使癌症的负担尤为突出;2)由于肿瘤具有显著的个体差异性,传统医疗方式在肿瘤治疗上具有非常大的局限性,而基因测序能够提供病患个体差异信息,并为肿瘤治疗提供指导,能够提高用药的安全性和有效性。 
     
     
    注释:生命科学50亿美元,占比25%,包括生科研、复杂病症(如心血管疾病、肝病等),农业基因以及宏基因组等。 
    5.4主要投资风险 
    1、行业政策风险 
    我国的医药行业受政府监管,因此政策对行业发展影响较大。目前基因测序相关产品作为医疗器械管理,并按照《医疗器械监督管理条例》及相关产品注册的规定申请产品注册;否则不得生产、进口、销售和使用。 
    2、产品研发风险 
    医疗器械行业作为技术密集型行业,涵盖微电子、计算机技术、数字化技术、医学成像及处理技术、精密机械制造技术、化学分析技术、生物医学技术等,跨医学、生物学、材料学、电子学、机械学、物理学等诸多学科,对技术创新和产品研发能力要求较高、技术难度较大、研发周期较长,从研发初始投入到产品注册成功,一般需要3-5 年甚至更长时间。在新产品研发的过程中,可能面临因研发技术路线出现偏差、研发投入成本过高、研发进程缓慢而导致研发失败的风险。 
    3、医疗纠纷的风险 
    产前检查业务属于医疗服务行业,医疗服务行业特有的风险之一是在医疗服务过程中因不确定性因素导致发生医疗差错、医疗意外及医疗纠纷的风险。